Nontoxic Cancer Therapy Proves Effective Against Metastatic Cancer　

ケトン食と高圧酸素療法の組み合わせが転移したがんに有効という記事です

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米国の科学専門のウェブサイトのScience Dailyからの記事を日本に訳しています。原文は以下のURLをクリックして下さい。

http://www.sciencedaily.com/releases/2013/06/130605190158.htm

2013年６月５日
悪性度の高い転移性のがんを移植するマウスの実験モデルで、毒性のない食事療法と高圧酸素療法の組み合わせによる治療が生存期間を延ばすことが、南フロリダ大学の高圧生体医学研究所（Hyperbaric Biomedical Research Laboratory at the University of South Florida）の研究チームの研究で明らかになった。

この研究は、「The Ketogenic Diet and Hyperbaric Oxygen Therapy Prolong Survival in Mice with Systemic Metastatic Cancer（ケトン食と高圧酸素療法は全身に転移したがんのマウスの生存期間を延長する）」というタイトルで、PLOS ONEというオンラインの論文で本日発表された。

南フロリダ大学のモルサニ医科大学（the USF Health Morsani College of Medicine）の分子薬理学・生理学部門（the Department of Molecular Pharmacology and Physiology）の主任研究員であるドミニク・ダゴスチノ（Dominic D'Agostino）博士らの研究チームは、ケトン食と高圧酸素療法という２つの全く毒性（副作用）の無い治療法が、がんが全身に転移したマウスの実験モデルで効果を示すことを明らかにした。

『費用がかからず、しかも毒性がないこの２つの治療法の組み合わせが、全身に転移しているような進行したがんの治療に対して役立つ可能性があることを、我々の研究は示しています』とダゴスチノ博士は語っています。

転移というのは、がん細胞がもとの場所（原発巣）から離れた別の部位に腫瘍を形成することで、がんによる死亡の90%以上は、がんが転移することによって起こっています。がんの治療成績がなかなか良くならない最も大きな理由は、全身に転移したがんに対する有効な治療法が無いためです。

この研究では、転移した進行したがんを持ったマウスを、通常の高糖質食を与える群と、糖質を減らしたケトン食を与える群に分けた。そして、この２つのグループのマウスは高圧酸素療法を受けた。高圧酸素療法というのは、特殊な容器の中で酸素を高圧で与えて、がん組織に酸素が十分に行き渡るようにする治療法です。

ケトン食はエネルギー産生の栄養素を糖質から脂質にシフトさせ、脂質の代謝によってできるケトン体の産生を増やす食事です。
正常な細胞は、エネルギー源が糖質（グルコース）からケトン体に代わっても容易に適応できます（ケトン体をエネルギー源として利用できる）。しかし、がん細胞はケトン体を利用するというエネルギー産生における適応能力が欠けています。したがって、糖質摂取が減ってグルコースの利用ができなくなると、がん細胞が選択的にダメージを受けることになります。
固形がんは低酸素の部分があり、この低酸素ががん組織の成長や転移を引き起こす原因になっています。

高圧酸素療法は、大気圧を高めた100%酸素を吸わせることによって、がん組織に酸素が十分に行き渡るようにします。
ケトン食と高圧酸素療法は適切に行うと、副作用がなく、正常細胞は保護し、がん細胞だけを選択的に死滅させることができるとダゴスチノ博士は言っています。

ケトン食と高圧酸素療法は、それぞれ抗腫瘍効果があり、がん細胞の増殖を遅くする作用があります。しかし、この２つを同時に併用した治療を受けたマウスは、通常の高糖質食を与えられたグループと比べて78%も長く生存しました。

この研究はScivation社からの慈善的寄付による資金によって実施され、ボストン大学のトーマス・セイフリード（Thomas Seyfried）教授の研究結果をヒントに行われた。セイフリード博士は、がんは代謝異常によって起こる疾患であるという理論を発展させ、がんの治療に予防に役立つ代謝治療の開発を精力的に行っている。

Journal Reference:
Angela M. Poff, Csilla Ari, Thomas N. Seyfried, Dominic P. D’Agostino. The Ketogenic Diet and Hyperbaric Oxygen Therapy Prolong Survival in Mice with Systemic Metastatic Cancer. PLoS ONE, 2013; 8 (6): e65522 DOI: 10.1371/journal.pone.0065522

この論文の著者の Angela Poff。南フロリダ大学（ University of South Florida）の高圧生体医学研究所（the Hyperbaric Biomedical Research Laboratory）にて
(Credit: © University of South Florida)

【原文】
June 5, 2013 — A combination of nontoxic dietary and hyperbaric oxygen therapies effectively increased survival time in a mouse model of aggressive metastatic cancer, a research team from the Hyperbaric Biomedical Research Laboratory at the University of South Florida has found.
The study, "The Ketogenic Diet and Hyperbaric Oxygen Therapy Prolong Survival in Mice with Systemic Metastatic Cancer," was published online today in PLOS ONE.
Led by Dominic D'Agostino, PhD, principal investigator in the Department of Molecular Pharmacology and Physiology at the USF Health Morsani College of Medicine, the research shows the effects of combining two nontoxic adjuvant cancer therapies, the ketogenic diet and hyperbaric oxygen therapy, in a mouse model of late-stage, metastatic cancer.
"Our study demonstrates the potential of these cost-effective, nontoxic therapies to contribute to current cancer treatment regimens and significantly improve the outcome of patients with advanced metastatic cancer," D'Agostino said.
Metastasis, the spreading of cancer from the primary tumor to distant spots, is responsible for over 90 percent of cancer-related deaths in humans. A lack of available therapies effective against metastatic disease remains the largest obstacle in finding a cure for cancer.
In the study, mice with advanced metastatic cancer were fed either a standard high carbohydrate diet or carbohydrate-restricted ketogenic diet. Mice on both diets also received hyperbaric oxygen therapy, which uses a special chamber to increase the amount of oxygen in the tissues.
The ketogenic diet forces a physiological shift in substrate utilization from glucose to fatty acids and ketone bodies for energy. Normal healthy cells readily adapt to using ketone bodies for fuel, but cancer cells lack this metabolic flexibility, and thus become selectively vulnerable to reduced glucose availability. Solid tumors also have areas of low oxygen, which promotes tumor growth and metastatic spread.
Hyperbaric oxygen therapy involves breathing 100 percent oxygen at elevated barometric pressure, saturating the tumors with oxygen. When administered properly, both the ketogenic diet and hyperbaric oxygen therapy are non-toxic and may even protect healthy tissues while simultaneously damaging cancer cells, D'Agostino said.
While both therapies slowed disease progression independently, animals receiving the combined ketogenic diet and hyperbaric oxygen therapy lived 78 percent longer than mice fed a standard high-carbohydrate diet.
The research, funded by a charitable donation from Scivation, was inspired by the research of Professor Thomas Seyfried of Boston College. Dr. Seyfried has advanced the theory that cancer is a metabolic disease, inspiring the development of metabolic strategies to treat and prevent cancer.

Journal Reference:
Angela M. Poff, Csilla Ari, Thomas N. Seyfried, Dominic P. D’Agostino. The Ketogenic Diet and Hyperbaric Oxygen Therapy Prolong Survival in Mice with Systemic Metastatic Cancer. PLoS ONE, 2013; 8 (6): e65522 DOI: 10.1371/journal.pone.0065522

上記の記事のもとになった論文の要旨の日本語訳を以下に紹介しています。

The Ketogenic Diet and Hyperbaric Oxygen Therapy Prolong Survival in Mice with Systemic Metastatic Cancer.（ケトン食と高圧酸素療法は全身転移のあるマウスの生存期間を延長する） PLoS One. 2013; 8(6): e65522.

【要旨】 研究の背景：がん細胞のエネルギー代謝は解糖系への依存が高いので、がん細胞のグルコースの利用を阻害することはがんの治療に役立つ。 ケトン食は低糖質と高脂肪の食事で、血中のグルコースを減らしケトン体を増やすことによってがん細胞の増殖速度を遅くすることが、動物や人間での研究で示されている。 がん組織では血管網の発達が悪いために一部が低酸素状態になり、そのためにがん細胞の増殖や解糖への依存度を高める。 高圧酸素療法（Hyperbaric Oxygen Therapy）はがん組織に酸素を与えることによって、低酸素によるがん細胞増殖促進作用を阻止することができる。 この２つの毒性のない治療法は、ともにがん細胞の代謝の異常をターゲットにしているという観点から、この２つの治療法を併用した場合の抗腫瘍効果をがんの転移の実験モデルを用いて検討した。 方法：ホタル・ルシフェラーゼで標識して発光するように改変した転移性のがん細胞を用い、生体イメージング法によってマウスを生きた状態でがんの成長を観察できる実験モデルを用いた。普通食あるいはケトン食で飼育し、高圧酸素療法（2.5気圧、90分、週に３回）を併用した場合の効果を検討した。 結果：ケトン食単独で、血糖は低下し、がんの成長は低下し、全身転移したマウスの平均生存期間は普通食に比べて56.7%の延長を認めた。 高圧酸素療法のみではがん組織の成長に影響は認めなかったが、ケトン食と高圧酸素療法を組み合わせると、血糖の著明な低下を認め、がんの成長は抑制され、平均生存期間はコントロールに比べて77.9%の延長を認めた。 結論： 全身転移するマウスのがんの実験モデルにおいて、ケトン食と高圧酸素療法を併用するとケトン食単独よりも抗腫瘍効果は増強された。この実験結果から、ケトン食と高圧酸素療法の併用療法は、全身転移したがんに対する副作用のないがん治療法、あるいは標準治療の補助療法として有用である可能性が示唆され、さらなる研究が必要である。

がん細胞に酸化ストレスを高める治療とケトン食の併用効果について

高圧酸素療法は様々な病気の治療として利用されています。例えば、一酸化炭素中毒や心筋梗塞や脳梗塞、腸閉塞、がん（抗がん剤や放射線治療との併用）など、保険で利用できる疾患は多くあります。
また、英国のサッカー選手のベッカムが骨折治療に利用したことや、高校野球の早実の斉藤佑樹投手が疲労回復に利用したことなどが話題になって、民間でも治療院やサロンで高圧酸素カプセルを使った治療が行われています。民間療法的な使用では、疲労回復やアンチエイジングなどの目的で行われています。
上記のマウスの実験では、2.5気圧で100%酸素で実験を行っています。医療機関で使われる高圧酸素カプセルでは２気圧～2.8気圧で100％酸素を吸入します。
一方、健康サロンや治療院で使われている市販の高圧酸素カプセルは、気圧が1.3気圧程度で、吸入するガスも通常より酸素濃度が若干高い空気です。
したがって、民間で行われている高圧酸素カプセルでは、抗腫瘍効果は期待できないと思います。
医療用の高圧酸素カプセルを持っている医療機関は全国に結構あるので、このような医療機関しで実費（保険適用できないので）で行うことも可能かもしれません。
（医療用の高圧酸素療法の医療機関のリストは日本高気圧環境・潜水医学会のホームページにあります）

さて、高圧酸素療法ががん細胞を死滅させるメカニズムは、がん細胞に酸化ストレスを高めるからです。がん細胞は酸化ストレスに弱いので、酸素を無理矢理与えて酸化ストレスを与えると細胞はダメージを受けます。このとき、グルコースが十分にあれば、解糖系で産生されるエネルギーとペントース・リン酸経路で生成されるNADPHによって酸化傷害に対して抵抗性と回復力を高めることができます。
NADPH（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸） は、細胞内の過酸化水素や過酸化脂質の消去に必要なグルタチオンの還元に必要です。つまり、がん細胞のグルコース供給が不十分でペントース・リン酸経路でのNADPHの生成が不足すると、還元型グルタチオンの量が不足して、酸化傷害で死にやすくなります。
ケトン食はがん細胞のグルコースの利用を妨げ、エネルギー産生やNADPH生成を減らすので、高圧酸素で酸化ストレスが高くなると死滅することになります。

この理論に従うと、がん細胞の酸化ストレスを高める方法は、高圧酸素療法の代わりになると言えます。そのような方法として、2-デオキシ-D-グルコース、ジクロロ酢酸ナトリウムの組み合わせが有効です。
2-デオキシ-D-グルコースは解糖系と同時にペントース・リン酸経路も阻害してHADPHの生成を減らします。ジクロロ酢酸ナトリウムはピルビン酸脱水素酵素を活性化し、がん細胞のミトコンドリアを無理矢理活性化して酸化ストレスを高めます。さらに、アルテスネイトや高濃度ビタミンC点滴もがん細胞の酸化ストレスを高めるのに有効です。
つまり、医療用の高圧酸素療法が行えない場合は、2-デオキシ-D-グルコース、ジクロロ酢酸ナトリウム、アルテスネイト、高濃度ビタミンC点滴などを併用すると、抗がん作用が期待できます。